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Numero 48 di Mercoledì 08 Gennaio 2014  
 Scienza & Medicina - Report Scientifici 
 

 Ipossia, effetto Warburg e patologie degenerative

Titolo: Ipossia, effetto Warburg e patologie degenerative
Prof. Franco Canestrari

Le malattie degenerative sono l’ultimo anello di una serie di eventi iniziati molto tempo prima. E’ quindi utile per lo studio di tali condizioni patologiche rifarci al ruolo fondamentalmente energetico dei mitocondri. Il principale fattore limitante la crescita e la riproduzione di tutti i sistemi biologici è l’energia e la prima dimostrazione che mutazioni del DNA mitocondriale possono essere eziologicamente correlate alle malattie cronico-degenerative è stata riportata nel 1990 da Gote e coll. e pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature (1). L’ossigeno è l’attore protagonista nel “dramma patofisiologico” della trinità: normossia, ipossia e iperossia ed il più importante ingrediente insieme al glucosio per la produzione di ATP. Fluttuazioni dei livelli di Ossigeno tessutali e cellulari come nelle condizioni di ipossia e iperossia, favoriscono una maggior produzione di ROS (radicali liberi dell’ossigeno) e quindi possono compromettere l’equilibrio omeostatico della cellula e  dell’intero organismo (2). Lo stress ipossico stimola la produzione di H1F-1 e la concomitante produzione mitocondriale di ROS stabilizza più specificatamente la sua sub-unità H1F-α, ciò comporta una riprogrammazione del metabolismo cellulare con l’inibizione dell’enzima PDH( piruvato-deidrogenasi ) “step” chiave del passaggio dalla glicolisi al ciclo di Krebs (3).Questo blocco metabolico è stato riscontrato anche nelle cellule neoplastiche e descritto per la prima volta nel 1929 da Warburg (4) con la considerazione  che nei tumori è attiva una via glicolitica pur in presenza di ossigeno.  Avni e coll.(5) hanno verificato con innovative tecniche non invasive di “imaging” che l’irregolare flusso ematico espone le cellule tumorali ad ipossia sia cronica che acuta. L’ipossia induce un corteo di eventi a favore  della “teoria evolutiva conservativa del cancro” quali: (a)instabilità genica, (b) espansione e metastatizzazione, (c) resistenza all’apoptosi ipossia-indotta, (d) ridotta efficacia della radio e chemioterapia dovuta all’ipossia. Ciò conferma che la carcinogenesi potrebbe trovare nel microambiente ipossico ed acido un terreno favorente le mutazioni somatiche che possono predisporre lo sviluppo e la progressione del tumore. Sinergicamente a questa componente epigenetica và considerato il terreno costituzionale oncologico da molti citato e che Stagnaro sin dal 1980(5) definisce in maniera molto originale: Istoangiopatia congenita acidosica-enzimo-metabolica, e quindi una citopatia mitocondriale trasmessa in maniera percentualmente importante dalla madre. Anche se ritenuta rivoluzionaria una teoria della carcinogenesi identifica il metabolismo e la glicolisi come un meccanismo adattativo della cellula neoplastica all’ipossia, che  persiste offrendo una resistenza all’apoptosi. Non è quindi priva di logica l’idea che il fenotipo metabolico sia centralmente coinvolto nella patogenesi del cancro e non semplicemente” un prodotto” della carcinogenesi.
Il fenotipo glicolitico delle cellule tumorali è stato tradizionalmente ritenuto caratteristico della progressione neoplastica ma  non la causa per tale motivo è stata rivolta poca attenzione ai cosiddetti “ agenti terapeutici metabolici” (6,7). Con tali presupposti abbiamo rivolto la nostra attenzione ad un prodotto come “ Cellfood” che racchiude due importanti caratteristiche: la possibilità di liberare ossigeno e l’azione antiossidante. Gli studi ci hanno portato ad ottenere un risultato importante per quanto riguarda l’azione antiossidante che è stata confermata (8) ma lasciano intravedere preziosi sviluppi anche sull’aspetto antiproliferativo come dimostrano i risultati anche se preliminari che abbiamo ottenuto, oggetto nei dettagli di una relazione integrata della Dott.ssa Benedetti. Tutto ciò può avere un valore importante sempre nell’ambito dell’ipotesi di poter riprogrammare la cellula tumorale mediante “ shift metabolico dalla via glicolitica a quella ossidativa mitocondriale”. In conclusione le stesse cellule metastatiche viste oggi come “ aggressive” potrebbero essere in realtà riconsiderate come cellule deboli energeticamente ( effetto Warburg!) e alla ricerca disperata di sfuggire ad un ambiente ostile perchè minacciate dai ROS (9)

(1)    Goto. Y, Nonaka. I, Horai.S - Nature 348,651-653,1990
(2)    Kulkarni .AC, Kuppusamy.P, Narasimham.P - Antioxidant and Redox Signaling ,9(10)1717,1730, 2007
(3)    Cerretelli.P,Gelfi.C – Eur J Appl Physiol, Published online:30 March2010
(4)    Warburg.O, Wind.F,Negelein.E- J Gen Physiolg, 8:519-30,1929
(5)    Stagnaro.S, Neri.M- Semeiotica Biofisica , il Terreno oncologico, Travel Factory 2004
(6)    Michelakis.ED, Webster.L, Mackey.JR – British Journal of Cancer 99,989-994,2008
(7)    Papandreou.I, Goliasova.T, Denko.C –Int J Cancer ,1001-1008,2011
(8)    Benedetti.S, Catalani.S, Palma.F, Canestrari.F – Food and Chemical Toxicology, 49,2292-2298,2011
(9)    Pani.G,Galeotti.T,Chiarugi.P – Cancer Metastasis Rev, 29:351-378,2010





 

 

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